En 2011, Leon S. Kennedy est envoyé par le gouvernement américain dans un ex-satellite de l’URSS, la République Slave de l’Est. Le pays est en proie à une guerre civile entre loyalistes et indépendantistes, dont l’enjeu est le contrôle du pays et de ses réserves pétrolières. Leon est envoyé pour y constater ou non la présence d’armes bio-organiques, afin de décider d’une possible intervention armée américano-russe. Mais il est finalement rappelé par son agent de liaison, Ingrid Hunnigan. Cependant, il décide de passer outre, et l’arme à la main, se dirige vers le cœur du conflit, mais très vite, il découvre des Lickers qui le traquent, confirmant ses soupçons sur la présence d’armes bio-organiques. Durant un combat, il est assommé et capturé par un mystérieux groupe d’individus qui semble en savoir un peu plus sur ce qui se trame. Il s’agit en effet de combattants indépendantistes,JayDee et Buddy, qui veulent quant à eux savoir ce qu’un américain armé fait dans leur pays. Très vite, les événements vont prendre une tournure tragique, et Leon va devoir s’allier avec ses geôliers, qui semblent eux-aussi lui cacher des choses. Pendant ce temps, la Présidente de la République Slave de l’Est, Svetlana Belikova, accueille au palais présidentiel Ada Wong, qui se fait passer pour une agent du BSAA…